1976: pleśń daje pierwszy inhibitor cholesterolu

W 1976 roku Akira Endo, Masao Kuroda i Yoshio Tsujita opisali w „The Journal of Antibiotics" trzy nowe inhibitory syntezy cholesterolu wytwarzane przez pleśń Penicillium citrinum: ML-236A, ML-236B i ML-236C. W tym samym roku Endo i Kuroda opublikowali w „FEBS Letters" wynik, który tłumaczył mechanizm: ML-236A i ML-236B kompetycyjnie hamują reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, czyli enzym wyznaczający tempo całego szlaku syntezy cholesterolu.

Punktem wyjścia było rozumowanie ekologiczne, a nie farmakologiczne. Grzyby konkurują z bakteriami i innymi mikroorganizmami, wytwarzając związki blokujące ich wzrost. Skoro część mikroorganizmów potrzebuje steroli do budowy błon, to gdzieś wśród metabolitów grzybów powinny znajdować się substancje hamujące ich powstawanie. Endo przebadał w tym kierunku tysiące szczepów, zanim trafił na Penicillium citrinum.

Trzy lata później, w 1979 roku, Endo opisał w tym samym czasopiśmie monakolinę K wytwarzaną przez grzyb z rodzaju Monascus — ten sam, który od stuleci służy w Azji Wschodniej do fermentacji czerwonego ryżu. Związek okazał się identyczny z lowastatyną, pierwszą statyną dopuszczoną później do leczenia. Lek i tradycyjny produkt spożywczy spotkały się w jednej cząsteczce.

Historia ma dwie strony i warto wymienić obie. Statyny należą dziś do najczęściej przepisywanych leków na świecie, a szlak od hodowli pleśni do apteki jest jednym z najlepiej udokumentowanych przykładów tego, po co bada się metabolity wtórne grzybów. Jednocześnie ML-236B, czyli kompaktyna, nie została lekiem — jej rozwój zatrzymano, a pierwszeństwo rynkowe przypadło innym cząsteczkom. Odkrycie i wdrożenie to w medycynie dwie różne historie.

Od trzech numerów laboratoryjnych do mechanizmu

W pracy z 1976 r. Akira Endo, Masao Kuroda i Yoshio Tsujita opisali trzy metabolity hodowli Penicillium citrinum: ML-236A, ML-236B i ML-236C. Było to rozdzielenie konkretnych związków, a nie ogólna obserwacja, że ekstrakt pleśni „obniża cholesterol”. Równoległe doświadczenia enzymatyczne wykazały, że ML-236A i ML-236B kompetycyjnie hamują reduktazę HMG-CoA — enzym ograniczający szybkość szlaku syntezy cholesterolu — bez porównywalnego blokowania pozostałych badanych etapów tego szlaku.

Kolejna praca Endo z 1979 r. dotyczyła monakoliny K wytwarzanej przez szczep Monascus ruber No. 1005, wyizolowany z próbki żywności z Tajlandii. Autor podał warunki dziesięciodniowej hodowli, ekstrakcję z pięciu litrów filtratu i uzyskanie 87 mg kryształów. To osobny etap historii; artykuły z 1976 r. ustalają cząsteczkę i cel enzymatyczny, nie gotowy lek kliniczny.